Dätwyler-Tests entwickeln sich mit der Änderung der Gesundheitsvorschriften weiter

FAIRLAWN, Ohio – In Branchen, in denen sich die Zielvorgaben in atemberaubendem Tempo ändern – vom umfassenden Trend hin zu Elektrifizierung und Nachhaltigkeit bis hin zur Verpackungsintegrität von COVID-Impfstoffen – sind in nahezu allen damit verbundenen Branchen Auswirkungen zu spüren.

Dazu gehört auch der regulatorische Bereich, in dem Unternehmen wie Dätwyler mit Sitz in Altdorf in der Schweiz mit der Geschwindigkeit des Wandels Schritt halten und sich dann daran anpassen müssen.

Und das ist nicht einfach, denn die schnelle Markteinführung hat sowohl für den Medizinkomponentenhersteller als auch für den Patienten weiterhin hohe Priorität.

„Wir entwickeln Materialien für eine nachhaltigere Welt, und in dieser Welt müssen wir Ideen verwirklichen“, sagte Roman Ventura, Materialanwendungsmanager bei Dätwyler Pharma Packaging in Middletown, Delaware. „Das müssen wir auch weiterhin tun.“ Wir bieten unseren Kunden einen Mehrwert. Und deshalb freue ich mich, mit Ihnen über robuste Tests zu sprechen.“

Ventura sprach im Rahmen des ersten Tages der Healthcare Elastomers Conference, die vom 8. bis 9. Mai in Fairlawn stattfand.

Dätwyler Pharma Packaging fertigt Elastomerkomponenten für injizierbare pharmazeutische Verpackungen wie Spritzen, Stopfen, Verschlüsse für Fläschchen sowie Gummikomponenten für Kartuschen, wie sie in Adrenalin-Injektionsstiften zu finden sind.

Ventura ist insbesondere in den Bereichen Gesundheitslösungen und Industrieprodukte tätig.

Dätwyler liefert mit rund 2.870 Mitarbeitern jährlich mehr als 20 Milliarden Komponenten für diese Branchen, da Dätwyler auch in Mittel- und Südamerika, Europa, Indien und China präsent ist.

„Deshalb sagen wir: ‚Auf Dätwyler geht die Sonne nie unter‘“, sagte Ventura. „Wir stellen viele der Elastomere her, die in Gesundheitsanwendungen verwendet werden. Hoffentlich werden Sie Komponenten sehen, in denen viel Fertigungs- und Technikaufwand steckt – aber das alles fällt nicht auf.“

Ventura fügte hinzu, dass „Materialkompetenz zu den Kernkompetenzen von Dätwyler gehört.“

„Mit 100 Jahren Erfahrung sind wir in der Lage, interne Forschung und Entwicklung durchzuführen und die Lebenszyklen dieser Materialien zu testen“, sagte er. „Wir verfügen über jahrzehntelanges Wissen, das dabei hilft.“

Die Einhaltung chemischer Vorschriften kann ein robuster Prozess sein, der eine proaktive Haltung beim Umgang mit besorgniserregenden Stoffen erfordert – einschließlich PFAS und anderen Materialien.

„Wir sprechen hier von der Integrität der Verpackung und der Abwesenheit von Risiken“, sagte Ventura. „Letztendlich bedeutet dies, dass sich die Kunden auf Integrität konzentrieren, da kein Risiko besteht, dass es zu Kontaminationsproblemen kommt.“

Während die EU ihre Anhang-1-Verordnungen aktualisiert – ergänzende Leitlinien zum EG-Leitfaden für gute Herstellungspraktiken mit spezifischen Anforderungen für die Herstellung steriler Arzneimittel – fordert sie CCI-validierte Methoden (Charlson Comorbidity Index).

„Und dies bringt einen verstärkten Fokus auf die behördliche Kontrolle mit sich“, sagte Ventura. „Das Gleiche sehen wir bei der FDA … bei der Suche nach dem, was geeignet ist, die Integrität der Versiegelung aufrechtzuerhalten.“

Daher habe es einen Wandel bei den Testmethoden für Spritzen, Stopfen und Kolben gegeben, von wahrscheinlichkeitsbasierten Methoden zu deterministischen Methoden, sagte Ventura.

„Insgesamt zeigt dies auch eine Verlagerung des Fokus auf die Elastomertechnologie“, sagte Ventura.

Beispielsweise umfasst Kapitel 382 des US-amerikanischen Arzneibuchs nun „die gesamten neun Yards“, wie Ventura es ausdrückte, zur Siegelintegrität.

Dies sei wichtig zu beachten, sagte er, da es eine Abkehr von der Sterilitätsprüfung und hin zur Prüfung der Verpackungsintegrität zeige.

„Das Wichtigste ist nicht mehr die Wahrung der Sterilität, sondern der Fokus auf Integrität und Tests“, sagte Ventura. „Wir wollen sicherstellen, dass die Gummimaterialien eine Dichtung erzeugen, die keine Leckagen oberhalb des Grenzwerts aufweist, von dem wir wissen, dass dies schädliche Auswirkungen haben wird.“

Das allgemein anerkannte Kirsch-Kriterium, eine heliumbasierte, deterministische Methode, die Dätwyler zur Messung von Kontaminationen verwendet, kann „mikrobielles Eindringen“ bis zu einer Größe von 0,2 Mikrometern erkennen.

Laut Ventura berücksichtigt das deterministische Risiko im Wesentlichen die Auswirkungen eines einzelnen Risikoszenarios, während das probabilistische Risiko alle möglichen Szenarien, ihre Wahrscheinlichkeit und die damit verbundenen Auswirkungen berücksichtigt.

Bei deterministischen Tests gibt es eine richtige und eine falsche Antwort, während probabilistische Tests auf dem basieren, was durch vorhandene Beweise gestützt wird.

Wenn die Wettervorhersage beispielsweise eine Regenwahrscheinlichkeit von 70 Prozent vorhersagt, ist es dann richtig, wenn es regnet, oder falsch, wenn es nicht regnet?

Laut Dataspire, einer Website für naturwissenschaftliche Bildung, lautet die Antwort keines von beidem, da die Vorhersage auf der Regenwahrscheinlichkeit basiert.

„Beide haben Prinzipien, die qualitativ und quantitativ sind“, sagte Ventura. „Wenn die Bediener des Geräts eine Beurteilung vornehmen, ist dies probabilistisch … und wir versuchen, zu einem deterministischen (Testen) zu gelangen.“

„Die Integrität des Behälterverschlusssystems ist der Schlüssel.“

Ein zweiter deterministischer Test umfasst eine Laserdiode, die durch ein Fläschchen feuert, um die Alterung und Kühllagerungsnutzung für alle Lebenszyklusphasen zu bestimmen, sagte Ventura.

Dieser spezielle Test kann das Eindringen von Mikroben und Leckagen bis zu 0,01 Mikrometer messen.

„Und das ist ziemlich niedrig“, sagte Ventura.

Dätwyler wiederum ist auf die Helium-Detektion spezialisiert, wobei He das Spürgas ist, das für die äußerst empfindliche Lecksuche eingesetzt wird.

„Dies ist für eine hohe Empfindlichkeit gedacht, bei der sich Ihr Prüfgas im Fläschchen selbst befindet“, sagte Ventura. „Es wird dann durch eine sehr schnelle Pumpe zu einem Massenspektrometer geschickt, das die Leckagerate erkennt.“

Der Nachteil dieser Testform besteht laut Ventura darin, dass sie offline oder außerhalb des Herstellungsprozesses durchgeführt werden muss.

Dätwyler bietet Heliumtests an seinem Standort in Middletown an und verwendet einige der anderen Testprotokolle an einem Standort in Belgien, um die Capping- und Plunging-Bedingungen zu messen.

Bei der Heliumprüfung auf Leckraten muss er auf die eine oder andere Weise in das Fläschchen gelangen.

In den Stopfen können Löcher gestanzt werden, um das He einzuschleusen. Dadurch können jedoch auch andere Verunreinigungen und Variablen eindringen.

Einer Fallstudie folgend, verwendet Dätwyler nun einen Stil, der das He über Löcher in der Glasphiole hineinbringt, wohl wissend, dass „wir das Glas mit einem Aufkleber verschließen können.“

„Endlich haben wir eines gefunden, das am besten funktioniert“, sagte Ventura. „Wir haben einen Weg gefunden, die Leckraten nicht durch Stopfenlöcher oder durch das Schmelzen eines Lochs im Stopfen zu bestimmen.“

Eine weitere „orthagonale“ Testform oder statistisch unabhängige Methode, die während der Produktion durchgeführt werden kann, ist die Prüfung der Restsiegelkraft, sagte Ventura.

„Helium muss offline hergestellt werden, aber das kann man online tun“, sagte er. „Was sind Ihre Verschlussbedingungen? Wenn Sie über gute Crimpbedingungen und gute RSF-Werte verfügen, können Sie Ihren Kunden, die den Herstellungsprozess durchlaufen, jetzt einen Nachweis vorlegen.“

RSF hilft bei der Messung der „Losbrechkraft“, die auftritt, wenn auf den Kolben in der Spritze Druck ausgeübt wird und er sich zu bewegen beginnt; und Gleitkraftprofile, die ermittelt werden können, wenn das Arzneimittel während der Bewegung des Kolbens extrudiert wird.

„Eine ausgebildete Krankenschwester muss möglicherweise viel Kraft aufwenden, um den Kolben in Bewegung zu setzen“, sagte Ventura. „Möchten Sie, dass ein Arzt oder eine Krankenschwester sich wirklich stark dafür einsetzen?

„Ich weiß, das würde ich nicht tun.“

Ein inkonsistenter und „ruckartiger“ Kolben ist ebenfalls eine schlechte Nachricht.

„Wenn das Ihr Kind ist, wird dieses Kind unter diesem Druck und dieser Inkonsistenz weinen“, sagte Ventura. „Es gibt einen Grund, warum wir auf eine gute Instandhaltung der Immobilien achten müssen. Wir suchen nach aussagekräftigen, quantitativen Abnahmekriterien.“

„Niemand möchte, dass seine Lieben ein Problem haben.“

Ventura warnte davor, dass es in der US-Pharmakopöe derzeit keine offiziellen, aussagekräftigen Akzeptanzkriterien gibt, die eine einzige Testmethode für alle Verpackungs- und Produktliefersysteme festlegen.

„Sie haben keine Methode, von der sie sagen können, dass sie flächendeckend angewendet werden sollte“, sagte Ventura. „Und weil alle Anwendungen unterschiedlich sind (zum Beispiel für den Oberschenkel, den Arm oder den Mund), muss der Endproduktentwickler in der Lage sein, diese Akzeptanzkriterien zu bestimmen.“

Und um die Sache noch komplizierter zu machen, sind Prüfkraft und Prüfgeschwindigkeit einer Vereinbarung unterworfen.

„Ein Test kann erfolgreich sein, während ein anderer fehlschlagen kann, so wie der blaue Farbstofftest „bestanden“ anzeigen kann, während der He-Test „nicht bestanden“ anzeigen kann“, sagte er. "Und umgekehrt.

„Abschließend lässt sich sagen, dass es eine Verlagerung hin zu deterministischen Techniken gibt, da die Integritätsbewertungen – wie in den offiziellen Leitlinien und Vorschriften empfohlen – darauf abzielen, sicherzustellen, dass es ein validiertes Programm gibt. Der Endbenutzer ist dafür verantwortlich, die Kriterien mit dem Hersteller festzulegen Sie müssen über alle Teile nachdenken, um die Sie sich kümmern (validieren) müssen, um diesen bestimmten Test durchführen zu können.“

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