Medizinische Mikroroboter in der Reproduktionsmedizin vom Labor bis zur Klinik

Nature Communications Band 14, Artikelnummer: 728 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Medizinische Mikrorobotik ist ein aufstrebendes Gebiet, das auf die nicht-invasive Diagnose und Therapie im menschlichen Körper durch miniaturisierte Sensoren und Aktoren abzielt. Solche Mikroroboter können angebunden (z. B. intelligente Mikrokatheter, Mikroendoskope) oder ungebunden (z. B. zellbasierte Arzneimittelabgabesysteme) sein. Aktive Bewegung und vielfältige Funktionalitäten, die Mikroroboter von rein passiven Trägern und herkömmlichen Nanomedizin unterscheiden, können durch externe Steuerung mit physikalischen Feldern wie Magnetismus oder Ultraschall erreicht werden. Hier geben wir einen Überblick über die wichtigsten Herausforderungen im Bereich der assistierten Reproduktion und wie diese neuen Technologien in Zukunft eine assistierte Befruchtung in vivo ermöglichen und die Embryonenimplantation verbessern könnten. Als Fallstudie beschreiben wir einen möglichen Eingriff im Falle eines wiederkehrenden Fehlschlags der Embryonenimplantation, bei dem ein früher Embryo nicht-invasiv mithilfe magnetisch gesteuerter Mikroroboter an die Befruchtungsstelle zurückgebracht wird. Da der Embryo mit der sekretorischen Eileiterflüssigkeit in Kontakt kommt, kann er sich unter natürlichen Bedingungen und synchron mit der Vorbereitung der Gebärmutterschleimhaut entwickeln. Wir diskutieren die möglichen Mikroroboterdesigns, einschließlich einer geeigneten Auswahl von Materialien und Prozessen, und stellen uns ihre Übertragung vom Labor auf Tierstudien und die Humanmedizin vor. Abschließend beleuchten wir regulatorische und ethische Überlegungen für die Einführung dieser Technologie in der Klinik.

Unfruchtbarkeit ist ein Problem, von dem weltweit 48,5 Millionen Paare betroffen sind1. Mögliche Ursachen des weiblichen Faktors sind Ovulationsstörungen, Tubenfunktionsstörungen, Endometriose sowie uterine und/oder zervikale Faktoren. Der männliche Faktor wird normalerweise durch eine schlechte Spermienqualität (z. B. geringe Beweglichkeit, abnormale Morphologie oder geringe Anzahl) verursacht, wodurch die Möglichkeit einer Befruchtung der Eizelle in vivo verringert wird. Zu den gängigen Unfruchtbarkeitsbehandlungen gehören kostengünstige und minimalinvasive hormonelle Stimulation und intrauterine Insemination, In-vitro-Fertilisation (IVF) oder intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI), die angezeigt sind, wenn Eileiterunfruchtbarkeit oder schwere männliche Unfruchtbarkeit diagnostiziert wird. Die Anwendung dieser Techniken hat aufgrund verbesserter Protokolle und besserer Gametenauswahltechniken, die in internationalen Richtlinien2 empfohlen werden, rasch zugenommen und Befruchtungsraten von etwa 95 %3 erreicht. Allerdings liegen die Implantationsraten bei ICSI und IVF immer noch zwischen 17 und 21 % (nach Tag 3) und nehmen mit dem Alter des Patienten ab4. Diese Raten konnten in den letzten Jahren nach längerer Embryonenkultivierung in vitro (bis zum 5. Tag) weiter verbessert werden und erreichten Schwangerschaftsraten von 42–47 %5. Allerdings ist die Wahrscheinlichkeit, qualitativ hochwertige Blastozysten zu erhalten, immer noch gering und hängt von der Notwendigkeit ab, eine große Anzahl von Eizellen mit Hormonstimulation zu gewinnen, aber selbst mit fortschrittlichen Qualitätsbewertungstechniken, die maschinelles Lernen nutzen, ist die Implantationsrate pro Embryo mit optimaler Qualität gering immer noch nicht höher als 57,5 %6.

Diese niedrigen Schwangerschaftsraten transferierter Embryonen, die durch IVF und ICSI gewonnen wurden, könnten durch den Stress verursacht werden, dem die Gameten während ihrer In-vitro-Manipulation ausgesetzt sind7. Lebensstilfaktoren, Krankheiten, Gebärmutter- oder Endometriumanomalien oder embryonale Faktoren können ebenfalls einen Einfluss haben. Auch Unterschiede in den IVF-Laborprotokollen haben gezeigt, dass sie den Erfolg jeder Behandlung beeinflussen8. Dennoch wird in den meisten Fällen keine offensichtliche Erklärung gefunden. Bei diesen medizinischen Problemen haben sich die Behandlung einer Gebärmutterschleimhautverletzung, eine Änderung des Stimulationsprotokolls, der Transfer des Embryos im Blastozystenstadium und/oder das assistierte Schlüpfen als hilfreich erwiesen9.

Insbesondere bei wiederkehrenden Fehlschlägen der Embryonenimplantation war in den ersten Jahren nach der Einführung der IVF10 der intraeileiterische Transfer von Gameten/Zygoten (GIFT/ZIFT) mittels Laparoskopie eine vielversprechende Methode11. Diese Technik wurde aufgegeben, nachdem die extrakorporale Befruchtung mit IVF und ICSI verbessert wurde und die Kulturbedingungen in modernen IVF-Labors höhere Embryonenbildungsraten zeigten. GIFT und ZIFT gelten jedoch weiterhin als vorteilhaft, da sie ein geeignetes physiologisches Umfeld für die Befruchtung und/oder Embryoentwicklung sowie eine optimale Synchronisierung zwischen Embryonal- und Endometriumvorbereitung bieten. Dieses Verfahren hat für einige Fälle von RIF höhere Schwangerschaftsraten gezeigt12, aber in einer Metastudie, die drei Fälle von ZIFT umfasste, wurde keine offensichtliche Verbesserung der Lebendgeburtenrate beobachtet13. Im Allgemeinen ist bekannt, dass der Erfolg der Technik von der Fachkenntnis des Chirurgen und dem angewandten Protokoll abhängt, die je nach IVF-Labor unterschiedlich sind. Die traditionelle Methode ist ebenfalls recht invasiv, erfordert eine Anästhesie und kann nachteilige Auswirkungen haben14. Weniger invasive ZIFT-Techniken wie mikrorobotisches ZIFT/GIFT können jedoch zu einem besseren Ergebnis führen.

Die Mikroroboter-Träger in kleinem Maßstab könnten eine attraktive Option für RIF oder andere Unfruchtbarkeitsprobleme sein, bei denen es von Vorteil sein könnte, sowohl Gameten (Oozyten- und Spermienzellen) als auch frühe Embryonen mit und/oder ohne andere therapeutische Ladungen zum Ziel zu transportieren physiologische Befruchtungsstelle, um die Entwicklung des Embryos unter natürlichen Bedingungen zu ermöglichen. Aktive Embryoträger könnten eine Lösung für den Verlust funktionsfähiger Embryonen aufgrund des Befruchtungs- und Kultivierungsprozesses unter Laborbedingungen sein, die die physiologischen Bedingungen nur teilweise imitieren.

Die Frage der asynchronen Empfänglichkeit des Endometriums am Tag des Embryotransfers als Grund für das Scheitern der Implantation wird ebenfalls ausführlich untersucht15. Der mikrorobotergestützte intratubale Transfer früher Gameten/Embryonen (auch µGIFT/µZIFT genannt) könnte zu einer Synchronität mit der Endometriumvorbereitung führen. Darüber hinaus ist in einigen Fällen von onkologischen Patienten mit Kontraindikationen für die Verwendung einer medikamentösen Stimulation, z. B. Nierenerkrankungen, Leber-, Herzerkrankungen, Blutgefäßen und onkologischen Erkrankungen, die schwanger werden möchten, bekannt, dass sie nicht mit Hormonen stimuliert werden können und dies auch tun werden Profitieren Sie vom natürlichen Zyklus, in dem die Verfügbarkeit von Eizellen sehr gering ist. In diesen Fällen könnte es von Vorteil sein, beide Gameten (Eizelle und Samenzellen) in den Eileiter zu transportieren. Ebenso stellt der Transport früher Embryonen eine vielversprechende Alternative dar, da sich der Embryo unter physiologischen Bedingungen entwickeln und sich synchron zur Endometriumvorbereitung einnisten kann.

Seit der Entwicklung der assistierten Reproduktion mit intrauterinem Embryotransfer wurde die Transfermethode nicht verändert. Das Verfahren weist eine hohe intra- und interpersonelle Abhängigkeit auf16. Daher glauben wir, dass mikrorobotische Werkzeuge (angebunden oder nicht angebunden) und Methoden zum nicht-invasiven Transfer von Gameten oder Embryonen zurück in den Eileiter (enge Kanäle im Fortpflanzungstrakt) vielversprechend sind, um die Schwangerschaftsraten zu erhöhen (Abb. 1)17. Dazu müssen diese Mikroroboter jedoch in der Lage sein, die Gameten/Embryonen während des Transports durch verschiedene Umgebungen zuverlässig einzufangen und zu sichern, den Zugang der sezernierten Moleküle entweder durch die Ziliarzellen des Eileiters oder durch den Embryo zu ermöglichen, biokompatibel und/oder biologisch abbaubar sein und die Größe der Mindestabmessungen im Eileiter (ca. 500 µm) nicht überschreiten, sich in viskoelastischen Medien und gegen Rückflüsse im Eileiter (hervorgerufen durch peristaltische Bewegung und Flimmerhärchenschlag) bewegen können und den Eileiter nicht schädigen, Das ist ein sehr empfindliches Organ.

Eine konzeptionelle Darstellung eines spiralförmigen Mikromotors, der zum Einfangen, Transportieren und Freisetzen einer Eizelle oder eines Embryos im Eileiter und Endometrium verwendet wird. Überblick über Strategien für den Embryotransfer: B Angebundener Ansatz mit einem Mikrokatheter. C Untethered-Ansatz mit Mikroträgern. D Kombinierter Ansatz, bei dem ungebundene Träger durch einen Katheter eingeführt werden.

Die ersten Berichte zu µZIFT betrafen spiralförmige Mikromotoren und spiralförmige Mikropropeller, wobei die ersten die etablierte spiralförmige Struktur in Bezug auf Fortbewegung und Fähigkeit, eine große Ladung während des Transports zwischen verschiedenen Umgebungen zuverlässig zu erfassen und zu sichern, übertrafen18. Wir demonstrierten insbesondere die Ladungsabgabe muriner Embryonen in vitro unter Berücksichtigung verschiedener Mikroumgebungstransfers und hochviskoser Medien. Diese Ergebnisse waren vielversprechend; Es müssen jedoch noch weitere Studien zum oxidativen Stress des Embryos und zum Einfluss der Struktur auf die Funktion des Eileiters und der Gebärmutter untersucht werden.

Derzeit arbeitet unsere Gruppe an Mikrorobotern, die einzelne Embryonen sicher entweder zum Endometrium oder zur Ampulle des Eileiters transportieren können und so die Embryonenentwicklung unter natürlichen Bedingungen im Gegensatz zu In-vitro-Kulturbedingungen ermöglichen und gleichzeitig Mehrlingsschwangerschaften vermeiden. Beispielsweise ist hier ein Mikrokathetergerät vorgesehen, das aktive Komponenten zur Diagnose und Freisetzung gesunder Embryonen enthält, die in der Lage sind, die Gebärmutterhöhle und den Eileiter zu passieren (siehe Abb. 1). Ein solches Gerät wurde teilweise in früheren Arbeiten unserer Gruppe demonstriert, bei denen aufgerollte Polymerfilme mit elektroaktiven Polymeren funktionalisiert wurden, die als Mikroaktoren dienen. Die Mikrokathetergeräte wurden auch mit Sensoren integriert, die Informationen über die Verformung und Position der Spitze liefern, und Funktionen wie Flüssigkeitsinjektion und Ladungsabgabe mikroskopischer Ladungen wurden ebenfalls erfolgreich demonstriert19. Auch andere Gruppen haben ähnliche Konzepte für den Betrieb hauptsächlich in Gefäßnetzwerken entwickelt und dabei Techniken wie Elektrospinnen oder Mikroformen20,21 eingesetzt. Größere Katheter oder flexible Nadeln, die mit magnetischen Materialien oder Formgedächtnislegierungen beschichtet sind, wurden als potenzielle Kandidaten für nicht-invasive medizinische Eingriffe mit Zielgenauigkeit vorgeschlagen22,23,24. Andererseits sind auch ungebundene Mikroroboter mit Designs wie Spiralen, kugelförmigen Mikrogreifern oder kapselähnlichen Embryoträgern vielversprechende Alternativen (siehe Abb. 1). Solche ungebundenen Mikroroboter können je nach geometrischem Design über magnetisch gesteuerte Fortbewegungsarten wie Rollen, Schwimmen, Krabbeln, Springen und Gehen transportiert und gesteuert werden. Greifer gehören beispielsweise zu den am häufigsten eingesetzten Robotertypen zum Transportieren und Freigeben von Fracht. Die Arme des Greifers können entweder magnetisch25 oder thermisch26 verformt werden, um das Greifen und Freigeben von Ladung für In-vivo-Anwendungen durchzuführen. Wenn der Greifer seinen spezifischen Zielort in einem Fortpflanzungstrakt erreicht, kann die Ladung durch Abstimmung der applizierten Reize freigegeben werden. Die Größe des Greifers sollte mit den Abmessungen des Eileiters im weiblichen Fortpflanzungssystem vergleichbar sein und die angewendeten Reize sollten die Embryonen und das umliegende Gewebe nicht schädigen. Diese Mikroroboter können mit verschiedenen Methoden hergestellt werden (z. B. Strain Engineering, 3D/4D-Druck, Elektrospinnen usw.), bei denen weiche und intelligente Materialien in der gewünschten Geometrie strukturiert werden27. Solche Materialien können je nach Bedarf zusätzlich mit Antioxidantien, Hormonen und Medikamenten beladen/funktionalisiert werden und sind weich und durchlässig für den Nährstoffaustausch aus den sekretorischen Zellen im Eileiter28.

Auch die 3D-Manipulation dieser Mikroroboter in komplexen viskoelastischen Flüssigkeiten und im Inneren lebender Organismen stellt eine große Hürde dar. Um dieses Problem anzugehen, führten wir vorläufige Tests durch, um die Machbarkeit der Verwendung von Hochfrequenz-Ultraschall (US) und photoakustischer Bildgebung (PAI) zu bewerten, um magnetisch betätigte Mikroobjekte in der gleichen Größenskala wie die von uns in Echtzeit zu verfolgen für diese Anwendung verwenden wollen (ca. 100 µm)29. Diese Technik kombiniert die Vorteile der Ultraschallbildgebung (z. B. Echtzeit, tiefes Gewebe), eine Auflösung im µm-Bereich und eine molekulare Absorption im nahen Infrarot (NIR), die für die Unterscheidung der spektralen Signaturen der Mikroobjekte von Vorteil ist umgebende Gewebemoleküle, was für zukünftige In-vivo-Studien von entscheidender Bedeutung ist. Bisher ist es uns gelungen, solche tragenden Strukturen in lebenden Mäusen sichtbar zu machen, unter ca. 1–2 cm, in Echtzeit, was als nächsten Schritt die Initialisierung präklinischer Studien in Kleintiermodellen ermöglicht. Um uns die Übertragung dieser Technologie auf große Säugetiere und schließlich auf den Menschen vorzustellen, diskutieren wir hier einige Überlegungen im Zusammenhang mit den Materialien, Sterilisationsprozessen und den Aufbauten für deren Bildgebung und Kontrolle. Abschließend werden die ethischen Bedenken und Schritte zur erfolgreichen Genehmigung einer klinischen Studie relativiert.

Die Gewährleistung der Sicherheit medizinischer Mikroroboter hat höchste Priorität, wenn sie ihre medizinischen Aufgaben in vivo ausführen. Tierversuche und der Einsatz in der Veterinärmedizin sind vorstellbar und dienen als Modell für den möglichen Einsatz in der humanen Reproduktionsmedizin30.

Sobald die spezifische medizinische Aufgabe erfüllt ist, sollten die Roboter vollständig abgebaut oder in die biologische Umgebung zurückgeholt werden, idealerweise ohne zusätzliche chirurgische Entfernung. Der Abbau könnte entweder enzymatisch (erleichtert durch spezifische Enzyme wie Kollagenase, Matrix-Metalloproteinase (MMPs), die im Körper vorhanden sind) oder durch lokale pH- und Temperaturänderungen erfolgen. Daher ist die Wahl der richtigen Materialzusammensetzung, einschließlich Biokompatibilität und biologischer Abbaubarkeit, während des Designprozesses eines medizinischen Mikroroboters zwingend erforderlich. Biologisch abbaubare Materialien wie Gelatinemethacrylat (GelMA), Kollagen, Seide und Alginat sorgen für ausreichende mechanische Unterstützung für den Körper des Mikroroboters. Der Elastizitätsmodul solcher biologisch abbaubarer Materialien liegt in der Größenordnung von kPa. Dadurch sind sie sehr weich und passen sich bei der Bewegung an die Zielstelle im menschlichen Körper den Veränderungen der biologischen Umgebung an. Die Flexibilität und Formänderungsfähigkeit der Roboter ermöglichen es ihnen, die biologischen Barrieren aktiv zu überwinden, um auf minimalinvasive Weise an schwer zugängliche anatomische Stellen zu gelangen. Sie induzieren außerdem vielseitige Formverformungen und unterliegen einer multimodalen Fortbewegung, abhängig von den mechanischen Eigenschaften des geometrischen Designs, der Magnetisierung des magnetischen Materials, dem Magnetisierungsprofil im Inneren des Roboterkörpers, dem angelegten externen Magnetfeld und der Viskosität der biologischen Flüssigkeit. Die Abstimmung dieser Eigenschaften zur Erzielung hochflexibler Strukturen im Mikromaßstab stellt eine Herausforderung dar, da genaue Vorhersagen endlicher Verformungen entsprechend der gewünschten medizinischen Anwendung auf klinischer Ebene erforderlich sind. Mögliche Wechselwirkungen der Mikroroboter sowie der Abbauprodukte des Trägers mit den Organoberflächen, z. B. dem Endometrium und den Eileiterepithelzellen, mit der Embryonalentwicklung und -implantation sollten ebenfalls berücksichtigt werden, bevor sie auf In-vivo-Bedingungen übertragen werden. Sollten die Abbauprodukte nicht geeignet sein, eine ordnungsgemäße Entwicklung des Embryos zu gewährleisten, kann der Mikroroboter durch ein angelegtes externes Magnetfeld in seine Ausgangsposition zurücktransportiert und mit einer Kanüle zurückgeholt werden.

Hinsichtlich der für ihre Betätigung benötigten Materialien scheinen magnetische und ultraschallbetriebene Mikroroboter für klinische Anwendungen am vielversprechendsten zu sein, da sowohl magnetische als auch ultraschallinduzierte Kräfte effizient und harmlos durch biologische Gewebe dringen können. Allerdings gelten magnetische Mikroroboter aus weichmagnetischen Materialien (Ni- und Co-Dünnschichten) als nicht biokompatibel. Stattdessen sind Metalllegierungen wie FeMgSi oder FePt vielversprechende Alternativen, von denen einige die Möglichkeit haben, sich in Gegenwart biologisch relevanter Flüssigkeiten innerhalb weniger Stunden zu zersetzen31. Darüber hinaus gilt die Einbettung hartmagnetischer Materialien, darunter NdFeB, CrO2 und BaFe12O19, in den Körper des Mikroroboters ebenfalls als toxisch. Gemäß der internationalen Norm ISO 10993.1 zur Bewertung von Medizinprodukten32 sollen nicht nur die Oberflächenbeschichtungen von Medizinprodukten, sondern das gesamte Gerät biokompatibel sein. In dieser Hinsicht werden superparamagnetische Eisenoxid-Nanopartikel (SPIONs)33 und Eisen-Platin-Nanopartikel (FePt)34 als biofreundlich eingestuft und haben erhebliche Vorteile für die medizinische Verwendung gezeigt. Oberflächenbeschichtungen mit Proteinen35, DNA36, Gold und Polymeren wie Parylene C37 und Polyethylenglykoldiacrylat (PEGDA)38 wurden ebenfalls verwendet, um die Biokompatibilität von Mikrorobotern zu verbessern. Darüber hinaus sollten spezielle Materialien und Beschichtungen eingesetzt werden, um das Mikromotor-Haftungsproblem beim Betrieb in komplexen biologischen Umgebungen zu vermeiden. Der Einsatz von Zelltarnungen, zwitterionischen Materialien, Enzymen oder Ferritbeschichtungen könnte hilfreich sein, wie an anderer Stelle gezeigt wurde39,40,41,42. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sowohl die Morphologie als auch die Oberflächenchemie der Mikroroboter optimiert werden sollten, um unerwünschte physikalische Interaktionen mit dem umgebenden biologischen Gewebe zu minimieren und deren Abstoßung durch das Immunsystem zu vermeiden38.

Auch die Verarbeitung dieser Materialien ist von großer Relevanz. Materialien wie Hydrogele und biologisch abbaubare Polymere, die auf Reize wie Temperatur, pH-Wert und elektrische Signale reagieren oder nicht, erfordern spezielle Herstellungsstrategien. Zu diesem Zweck sind Methoden wie 2D- oder 3D-Lithographie, Mikroformen oder mikrofluidisch-vermittelte Herstellungsprozesse vielversprechend43. Derzeit könnte keine der bestehenden Mikro-/Nanofabrikationstechnologien die Massenfertigung solch winziger medizinischer Roboter bis hin zur konkreten Markteinführung erreichen. Alternativ haben Bottom-up-Techniken, darunter die chemische Synthese und die templatbasierte Elektroabscheidung, Potenzial für die Massenproduktion und werden häufig für die Synthese von Nanopartikeln und Mikro-/Nanostrukturen verwendet. Die Eignung der Methode hängt auch eng mit der minimalen Strukturgröße zusammen, die erzeugt werden kann, was ebenfalls ein relevanter Faktor ist, da die Größe des Mikromotors ihr Anwendungsszenario einschränkt und ihre Fähigkeit, verschiedene biologische Barrieren/Gewebe zu durchdringen, ermöglicht/behindert. abhängig von der beabsichtigten Anwendung.

Auch die Sterilisation dieser Mikroroboter und allgemein aller Geräte, die in den menschlichen Körper eindringen sollen, ist von entscheidender Bedeutung. Bei Sterilisationsmethoden werden in der Regel aggressive Lösungsmittel, hohe Temperaturen oder UV-Licht über einen bestimmten Zeitraum eingesetzt. Die Einwirkung dieser Schritte könnte die Integrität und Funktion der Mikroroboter beeinträchtigen. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, vor der Herstellung und Sterilisation eine richtige Auswahl der Materialien zu treffen. Insbesondere werden diese Träger hauptsächlich aus Polymeren und weichen Materialien hergestellt, mit nur wenigen Nanometern anorganischen Schichten (z. B. FePt und Au) für Funktionen wie magnetische Betätigung bzw. Bildgebung. Methoden wie die Einwirkung von Ethylenoxid, Strahlung, trockener Hitze und Dampf, Wasserstoffperoxid und Ozon können sich nachteilig auf diese Materialien auswirken, insbesondere angesichts ihrer geringen Größe. Dann sollte man neuartige und weniger schädliche Methoden wie Peressigsäure-Exposition, UV-Licht, Mikrowellen, Schallwellen oder gepulstes Licht44 bewerten.

Die oben genannten Überlegungen gelten für alle medizinischen Mikroroboter, aber insbesondere für den Transport und die Freisetzung von Embryonen im Fortpflanzungssystem sollte man auch Folgendes berücksichtigen: Materialien und Betätigungsmethoden sollten dem Embryo oder dem Fortpflanzungssystem keinen Schaden zufügen. Bezüglich der materiellen Biokompatibilität in Bezug auf Gameten und Embryonen haben wir vorläufige In-vitro-Studien durchgeführt, in denen bei unseren zuvor berichteten Mikroträgern keine offensichtliche Zytotoxizität oder Entzündungsreaktion beobachtet wurde45,46,47.

Darüber hinaus sollten sie für die vom Eileiter abgesonderten Nährstoffe/Faktoren durchlässig sein und während der Entwicklung idealerweise nicht im Körper oder in der Nähe des Embryos verbleiben. Selbst im Falle eines erfolgreichen Embryotransports durch eines dieser Materialsysteme sollten auch Faktoren wie die Entwicklung des Embryos, oxidativer Stress und Mutationen sowie andere Faktoren bewertet werden, die die Integrität und Funktion der Gameten/Embryonen und des Fortpflanzungstrakts beeinträchtigen könnten .

Medizinische Mikroroboter wurden für eine Vielzahl nichtinvasiver biomedizinischer Anwendungen demonstriert. Die meisten dieser Demonstrationen wurden jedoch in vitro und unter dem optischen Mikroskop durchgeführt und unterschieden sich erheblich von der klinischen Praxis. Für einen gezielten Einsatz von Mikrorobotern bei menschlichen Patienten muss je nach Autonomiegrad externe Unterstützung bereitgestellt werden. Während autonome Systeme normalerweise nur Offline-Bildgebung zur Überwachung der Wirksamkeit der Therapie benötigen, benötigen ferngesteuerte Systeme Echtzeit-Bildgebung zur Lokalisierung der Mikroroboter, kontrollierte Betätigung, um sie trotz der Viskosität und Strömung der umgebenden Medien anzutreiben, und eine Navigation auf hoher Ebene sie zu ihrem Ziel führen. Abhängig vom Zielsystem im Inneren des menschlichen Körpers unterscheiden sich die Anforderungen an die drei Hauptkomponenten (Abb. 2A): Das externe Antriebssystem muss die auf die Mikroroboter ausgeübten Kräfte wie z. B. viskosen Widerstand und Strömung überwinden, wobei letztere besonders hoch ist im Herz-Kreislauf-System. Darüber hinaus muss die Eindringtiefe der Bildgebung und Betätigung dem Zielorgansystem entsprechen (Abb. 2B). Mit zunehmender geometrischer und topologischer Komplexität in Systemen wie dem Fortpflanzungstrakt oder dem Herz-Kreislauf-System wird die Navigation zu einem entscheidenden Aspekt erfolgreicher Mikrochirurgie.

A. Verabreichungswege für alternative Anwendungen wie gezielte Medikamentenverabreichung, Mikrochirurgie, lokale Sensorik, Mikrobiopsie und Gewebezüchtung, wobei die wichtigsten Herausforderungen für den Betrieb solcher Mikroroboter über diese Verabreichungswege hervorgehoben werden (z. B. erforderliche Antriebskräfte, erforderliche Eindringtiefe sowohl für Bildgebung als auch für Betätigung). und Komplexität der Umgebung, in der die Mikroroboter navigieren). B Szenarien der Anwendung einer kombinierten magnetischen Betätigungs- und Ultraschall-/photoakustischen Bildgebungseinheit unter der Haut, auf Organebene und auf Ganzkörperebene. Rot schattierte Kästchen heben das jeweilige Szenario für die Behandlung von Krankheiten im Fortpflanzungssystem hervor und weisen auf die am besten geeigneten Bildgebungs- und Betätigungseinstellungen für nichtinvasive Eingriffe darin hin.

Während angebundene Werkzeuge nach Gebrauch leicht zurückgeholt werden können, sollten nicht angebundene Systeme sicher im Körper verbleiben oder vom Verabreichungsort entfernt werden können. Für einen erfolgreichen Betrieb muss ihre Bewegung jedoch auf einen Bereich beschränkt werden, in dem Betätigung und Bildgebung wirksam sind. Bei Organsystemen mit eingeschränktem Lumen und stagnierendem Fluss, wie zum Beispiel dem Auge, oder geringem Fluss, wie zum Beispiel dem Eileiter mit weniger als 1 mm/s48, ist grundsätzlich gewährleistet, dass die Mikroroboter nicht in Richtung Rest des Körpers verloren gehen. In Systemen mit starken Strömungen, wie dem Herz-Kreislauf-System mit einer Geschwindigkeit im Bereich von 0,5–500 mm/s49, kann ein hybrider Ansatz aus gefesseltem Einsatz durch einen Katheter und einer Reduzierung der Strömung mit einem Ballon dafür sorgen, dass die Mikroroboter das System nicht verlassen Bereich der Betätigung und Bildgebung.

Die In-vivo-Bildgebung von Mikrorobotern ist aufgrund ihrer geringen Größe und der Streueigenschaften des Gewebes im Allgemeinen eine Herausforderung. Geeignete Bildgebungsmodalitäten können anhand der von ihnen verwendeten Kontrastmechanismen klassifiziert werden: entweder optisch, magnetisch, mechanisch oder aufgrund radioaktiven Zerfalls. Der bildgebende Ansatz definiert die räumliche Auflösung, die Eindringtiefe sowie die Kompatibilität mit der klinischen Praxis, die als die wichtigsten Eigenschaften für In-vivo-Anwendungen gelten können. Einen umfassenden Überblick über verschiedene Techniken gibt Lit. 50. Beispielsweise ist die Infrarotbildgebung (IR) für die Augenheilkunde und für Eingriffe unter der Haut attraktiv, da die Eindringtiefe des Lichts in das Gewebe vergleichsweise gering ist. Für Anwendungen wie die Bildgebung kleiner Tiere mit einer Eindringtiefe von cm sollten andere Techniken eingesetzt werden, beispielsweise US und Photoakustik. Mit PAI51 haben wir zum ersten Mal die Echtzeitverfolgung einzelner sich bewegender Mikroobjekte unter cm dickem Phantomgewebe und Ex-vivo-Hühnerbrust gezeigt. Das resultierende PA-Signal wurde hinsichtlich Kontrast und Spezifität durch die Beschichtung der Mikroobjektoberfläche mit Gold-Nanostäben weiter verbessert. Diese Beschichtung verfügt über ein einzigartiges Absorptionsspektrum, das bei der Übertragung auf zukünftige In-vivo-Umgebungen die Unterscheidung vom umgebenden biologischen Gewebe erleichtert.

Für das Arbeiten im menschlichen Maßstab haben sich bildgebende Verfahren wie die Magnetresonanztomographie (MRT), nukleare Verfahren wie die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder die Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie (SPECT) als diagnostische Instrumente etabliert. Ihr Einsatz bei chirurgischen Eingriffen wird jedoch durch die Kosten und die klinische Praktikabilität sowie die Belastung durch ionisierende Strahlung bei PET und SPECT erschwert.

Wir gehen davon aus, dass US-basierte Modalitäten mit Kontrastverstärkung im Kontext klinischer Anwendungen eine zentrale Rolle bei der Echtzeitbildgebung von Mikrorobotern spielen werden. Im Allgemeinen kann die US-Bildgebung hohe Eindringtiefen in Gewebe erreichen und gleichzeitig die Belastung durch ionisierende Strahlung vermeiden. Dies sowie seine breite klinische Akzeptanz, Kosteneffizienz und Flexibilität machen es zu einem großartigen Werkzeug für mikrochirurgische Eingriffe. Aufgrund typischer Wellenlängen im Millimeterbereich kann es Mikroroboter jedoch nicht ausreichend auflösen. Daher sollte US mit verschiedenen kontrastverstärkenden Mitteln kombiniert werden, wobei die nichtlinearen akustischen Eigenschaften von Mikrobläschen für kontrastverstärkten US (CEUS)52, optische Adsorption für multispektrale optoakustische Tomographie (MSOT) und PAI, eine andere Bewegung, die auf a reagiert, ausgenutzt werden Magnetfeld für magnetomotorischen US (MMUS) oder aktive Beacons mit codierten Antworten53.

Ferngesteuerte Mikrosysteme müssen von außen mit Antrieb und Führung zu einem Ziel mit ausreichender Kraft/Impuls ausgestattet werden. Ein gängiger Ansatz besteht darin, magnetische Mikroroboter einzusetzen, die auf das Feld externer Permanentmagnete oder Elektromagnete reagieren. Ein vom Magnetfeld ausgeübtes Drehmoment kann die Ausrichtung magnetischer Mikroroboter und Katheter zur Steuerung ändern. Darüber hinaus kann durch rotierende spiralförmige Objekte eine Vorwärtsbewegung erzeugt werden. Ein weiterer Antriebsmechanismus ist das Gradientenziehen, bei dem ein Magnetfeldgradient eine direkte Kraft auf magnetische Mikroroboter ausüben kann. Typischerweise liegt die angelegte Magnetfeldstärke in der Größenordnung von einigen mT, was fast drei Größenordnungen weniger ist als bei klinischen Magnetresonanztomographiegeräten (MRT). Die Exposition gegenüber Magnetfeldern dieser Stärke gilt im Allgemeinen als sicher, selbst vorgeburtliche Expositionen bei einem Magnetfeld von 1,5 T während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters in einer Kohorte von 72 gesunden Föten zeigten keine negativen Auswirkungen auf das Geburtsgewicht und die langfristige neurologische Entwicklung Ergebnisse, Wachstum, motorische Funktion, soziale oder neurologische Entwicklung54,55.

Um Experimente mit magnetischer Betätigung von kleinen Tieren wie Mäusen auf den menschlichen Maßstab zu übertragen, kann eine um eine Größenordnung erhöhte Eindringtiefe erforderlich sein. Da die magnetische Feldstärke proportional zur dritten Potenz des Abstands abnimmt, muss die Magnetfelderzeugung um den Faktor 100 erhöht werden. Bei Elektromagneten erfordert dies eine 100-fache Erhöhung des elektrischen Stroms mal der Anzahl der Windungen, mit einem damit einhergehenden Anstieg der mechanischen und thermischen Belastung. Der Gradient eines Magnetfeldes nimmt mit der vierten Potenz des Abstandes noch schneller ab56 und erfordert somit eine 1000-fach höhere Felderzeugung. Die magnetische Betätigung für Anwendungen im menschlichen Maßstab wird hauptsächlich auf der Übertragung von Drehmoment basieren, da die Skalierungsgesetze im Vergleich zum Gradientenantrieb günstiger sind. Magnetische Betätigungssysteme werden immer häufiger kommerziell erhältlich, wie zum Beispiel Navion (MagnebotiX, Zürich und Schweiz), und streben eine Zulassung als Medizinprodukt an57.

Ein neuerer Ansatz zur Bereitstellung eines externen Antriebs für Mikroroboter in vivo basiert auf den mechanischen Kräften, die von einem Ultraschallstrahl ausgeübt werden, beispielsweise auf der Grundlage des akustischen Strömungseffekts58, des akustischen Einfangens oder der Anregung von Blasen in einem Mikroschwimmer59. Aufgrund der Fähigkeit, einen Ultraschallstrahl zu kollimieren oder zu fokussieren, wird der Abfall der Amplitude über die Entfernung hauptsächlich durch die Schwächung des Materials bestimmt. Soll die Eindringtiefe für einen kollimierten Ultraschallstrahl durch ein typisches biologisches Gewebe mit einem Schwächungskoeffizienten von α = 1 dBcm−1 MHz−1 bei 1 MHz60 von 10 auf 100 mm erhöht werden, muss die Ausgangsamplitude lediglich um das Achtfache erhöht werden. Dieses günstige Skalierungsgesetz zusammen mit der schnellen Strahllenkung und der Möglichkeit, Bildgebung und Betätigung zu kombinieren, machen die ultraschallbasierte Betätigung zu einem vielversprechenden Kandidaten für mikrorobotische Eingriffe. Darüber hinaus ermöglicht die Möglichkeit, über mehrere unabhängige Strahlen zu verfügen, die Steuerung mehrerer Agenten auch bei mehreren identischen Mikrorobotern.

Komplexe Organsysteme mit miteinander verflochtenen Lumen und Verzweigungen, wie etwa der weibliche Fortpflanzungstrakt, erfordern eine fortgeschrittene Planung der Flugbahnen für ferngesteuerte Mikroroboter. Dies kann entweder ausschließlich auf Echtzeitbildgebung basieren oder präoperative Bildgebungsmodalitäten umfassen. Im letzteren Fall ist eine Registrierung der präoperativen Daten mit den Live-Daten erforderlich, die robust gegenüber Störungen wie physiologischen Bewegungen wie der Atmung ist. Die geplanten Trajektorien können vom Chirurgen manuell definiert und durch automatisierte Pfadvorschläge oder vollautomatisch auf Basis von maschinellem Lernen61 ergänzt werden.

Die Entwicklung von Mikrorobotern hin zu klinischen Anwendungen in der Reproduktionsmedizin erfordert die Berücksichtigung verschiedener ethischer und regulatorischer Aspekte:

Der potenzielle Einsatz neuartiger Technologien/medizinischer Geräte in der Reproduktionsmedizin und Gynäkologie muss gegen potenzielle Risiken/Vorteile und bestehende alternative Ansätze abgewogen werden. Genauer gesagt könnte die potenzielle gezielte Ausrichtung von Biomaterial, das zelluläre Konstrukte enthält, auf Keimzellen die in mehreren Ländern geltenden strengen Embryonenschutzgesetze beeinträchtigen (z. B. Deutschland, Bundesgesetzblatt, Teil I, Nr. 69, herausgegeben in Bonn, 19. Dezember 1990). , Seite 2746). In solchen Fällen können Ex-vivo-Anwendungen ratsam sein.

Ethikkommissionen wären möglicherweise eher bereit, den klinischen Einsatz solch neuartiger und komplexer Therapieansätze bei lebensbedrohlichen Krankheiten wie Krebs oder anderen Verletzungen des Fortpflanzungssystems zu diskutieren. Bei solchen Indikationen könnte eine Ethikkommission bereit sein, z. B. die gezielte Abgabe von Verbindungen gegen bösartige Zellen/unerwünschtes Gewebewachstum in Betracht zu ziehen.

Auch hier würden die meisten Behörden den nichtbiologischen Teil eines Mikroroboters als „Medizinprodukt“ einstufen und dem entsprechenden Regulierungsweg folgen (z. B. EU-Richtlinie für Medizinprodukte)62. Die niedrigste Risikokategorie I würde dementsprechend für Geräte gelten, die ohne oder mit nur sehr geringem Risiko für den Menschen verwendet werden können (z. B. diagnostische Tests). Alle Anwendungen, bei denen Mikroroboter in Körperöffnungen oder Flüssigkeiten injiziert würden, würden in die Kategorien II oder III eingestuft, mit entsprechend höheren Hürden für die Zulassung.

Die Kombination eines Medizinprodukts mit einer pharmazeutischen Verbindung oder einer lebenden Zelle würde aus regulatorischer Sicht als „kombiniertes“ Produkt angesehen. Dies führt zu einem komplexeren Genehmigungsverfahren, da vorhandene Erkenntnisse zur Bioverteilung, präklinischen Sicherheit und Toxizität für jede einzelne Komponente nicht direkt genutzt werden können. Daher muss für neuartige kombinierte Produkte eine vollständige Risiko-Nutzen-Bewertung durchgeführt werden.

Es ist davon auszugehen, dass bei Verwendung dieser Technologie (die aufgrund der geringen Größe medizinischer Mikroroboter als minimalinvasiv gilt) der Einsatz einer Vollnarkose nicht erforderlich ist.

Der mögliche Verabreichungsweg von Mikrorobotern in den menschlichen Körper beim Embryo-/Gametentransfer könnte in Analogie zum vaginal durchgeführten und möglicherweise ultraschallgesteuerten Embryotransfer oder zur künstlichen Befruchtung erfolgen.

Die Mikroroboter müssen bestehende Standards erfüllen, einschließlich einer Sterilität, die mit IVF-Kulturmedien für den Embryotransfer vergleichbar ist. Analog zur IVF müssen vor der Einführung in den Menschen Kulturmedienstudien durchgeführt werden.

Internationale Regulierungsbehörden wie die FDA oder die EMA haben mit der Entwicklung von Stellungnahmen und Regulierungsrahmen begonnen, um dem zunehmenden Interesse an der Anwendung von Nanomaterialien enthaltenden Therapeutika gerecht zu werden (FDA Nanotechnology Task Force, „Nanotechnology Task Force Report 2007“, Seite ii (25. Juli 2007). )63, was auch bei den vorgeschlagenen Mikrorobotern/Trägern berücksichtigt werden sollte, die mit Nanomaterialien dekoriert sind, beispielsweise für einen verbesserten Bildkontrast oder kombinierte Therapien.

Vor dem Hintergrund der oben genannten Herausforderungen erscheint es äußerst ratsam, nationale und internationale zuständige Regulierungsbehörden (z. B. Paul-Ehrlich-Institut, EMA, FDA) so früh wie möglich in die translationale Entwicklung einer Mikro-/Nanobot-Anwendung einzubeziehen. Mehrere nationale Behörden bieten Forschern „wissenschaftliche Beratung“ an, um die Voraussetzungen für präklinische Sicherheitstests festzulegen (z. B. große Tierdaten, Stabilität, Tumorigenität usw.). Neuerdings kann dieser Rat sogar von mehreren nationalen Behörden parallel eingeholt werden64. Gemeinsam mit klinischen Forschungsorganisationen (CRO) können akademische Organisationen oder Start-up-Unternehmen dadurch Kosten bei der Entwicklung und Beantragung von „First-in-Human“-Mikroroboteranwendungen einsparen.

Die Reproduktionsmedizin ist immer noch ein sich entwickelndes und modernes Fachgebiet der Medizin. Der ungedeckte Bedarf an erfolgreicheren Embryotransfers mit anschließender Einnistung und Schwangerschaft muss angegangen werden. Der gezielte Transport eines Embryos zur Gebärmutterschleimhaut durch Mikroroboter könnte ein interessanter Ansatz sein, um die Einnistungsraten bei wiederkehrenden Einnistungsversagen zu erhöhen. Eine weitere Anwendung von Mikrorobotern in der assistierten Reproduktion ist der Transport von Gameten zum Eileiter mit seinen physiologischen Kultivierungseigenschaften für den sich entwickelnden Embryo. Der mikrorobotergestützte intratubale Transfer bietet die Chance, die Zeit der Ex-vivo-Kultur bei IVF-Behandlungen und möglichen oxidativen Stress, der durch menschliche Manipulation während der Wasch- und Inkubationsschritte verursacht wird, zu verkürzen.

Das diskutierte mikrorobotische ZIFT/GIFT wird die derzeit etablierte Behandlung in der ART nicht ersetzen, könnte aber in Zukunft eine alternative Lösung für minimal- oder nichtinvasive medizinische In-vivo-Operationen im Allgemeinen und im Bereich der Reproduktionsmedizin darstellen. Wir glauben, dass es vielversprechend sein wird, einen großen Teil des Befruchtungs- und Embryonalentwicklungsprozesses unter physiologischeren Bedingungen durchzuführen, die in vitro schwer nachzubilden sind, wodurch der oxidative Stress auf die Gameten reduziert und sie entweder auf die In-vivo-Fertilisation oder den frühen Embryotransfer vorbereitet werden für eine synchronisierte und vorbereitete Implantation und kann wie bereits erwähnt auf andere Organe und medizinische Anwendungen ausgeweitet werden. Der Einsatz von Mikrorobotern kann das Wohlbefinden des Patienten verbessern, indem er einen invasiven chirurgischen Eingriff ersetzt, der Stress verursacht und eine zusätzliche Anästhesie erfordert. Wir halten dies für besonders relevant, da RIF-Patienten möglicherweise bereits unter erhöhter Angst und psychischer Belastung leiden.

Erkrankungen des Fortpflanzungssystems, wie unter anderem gynäkologische Krebserkrankungen, Endometriose und Eileiterverstopfungen, werden ebenfalls von dieser Technologie profitieren und sind geplante Anwendungen unserer Gruppe. Generell ist der Bereich der Mikrorobotik recht neu, insbesondere im Bereich medizinischer Anwendungen. Es gibt nur wenige Studien, die an Kleintieren wie Mäusen durchgeführt wurden, und die Ergebnisse dieser Studien zeigten, dass Mikroroboter effizienter sind als Träger für die passive Medikamentenverabreichung, da sie über kontrollierbare Bewegung und Funktion verfügen. Darüber hinaus können sie mit Nanomaterialien und intelligenten Beschichtungen so modifiziert werden, dass sie bei Bedarf und gezielt andere Ladungen (z. B. Medikamente) freisetzen können. Insbesondere hat unsere Gruppe bereits den Einsatz von mit Medikamenten beladenen Spermien zur In-vitro-Behandlung von Tumorsphäroiden bei Gebärmutterhals- und Eierstockkrebs demonstriert und damit herkömmliche Methoden zur Medikamentenverabreichung übertroffen47,65,66. Kürzlich haben wir über multifunktionale Träger für den Transport mehrerer Spermien, die lokale Kapazität der Spermien und die Freisetzung von Hyaluronidase berichtet, um die Entfernung von Kumuluszellen in situ zu unterstützen28.

Dennoch müssen in Zukunft mehrere spezifische Überlegungen zum Einsatz von Mikrorobotern in der Reproduktionsmedizin bei Tieren, insbesondere bei vom Aussterben bedrohten Tieren und beim Menschen, angegangen und mit Patienten, Befürwortern und Aufsichtsbehörden diskutiert werden. In der Zwischenzeit könnte der Einsatz von Mikrorobotern bei lebensbedrohlichen Krankheiten wie Krebs in Betracht gezogen werden, um in ersten klinischen Studien am Menschen frühere Informationen über die Verträglichkeit und Sicherheit von angebundenen und unangebundenen Mikroroboteranwendungen zu erhalten. Diese Erfahrung könnte den Weg für die hier beschriebene spezifische Anwendung ebnen.

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Diese Arbeit ist Teil des Projekts, das vom Europäischen Forschungsrat (ERC) im Rahmen des Forschungs- und Innovationsprogramms Horizon 2020 der Europäischen Union gefördert wurde (Fördervereinbarung Nr. 853609). Hilfreiche Diskussionen mit Dr. Azaam Aziz (einem Experten für Bildgebung aus unserer Gruppe), Dr. Elkin Lucena (Cecolfes, Bogotá, Kolumbien) und Ronald Naumann (Transgenic Core Facility, Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik, Dresden, Deutschland). werden sehr geschätzt. Außerdem möchten wir Farzin Akbar für die Umsetzung der 3D-Schemata in Abb. 2 danken. Schließlich möchten wir Friedrich Striggow und Dr. Azaam Aziz für das interne Korrekturlesen des Manuskripts danken.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Richard Nauber, Sandhya R. Goudu, Mariana Medina-Sánchez.

Micro- and NanoBiomedical Engineering Group (MNBE) Institut für Integrative Nanowissenschaften, Leibniz-Institut für Festkörper- und Werkstoffforschung (IFW), 01069, Dresden, Deutschland

Richard Nauber, Sandhya R. Goudu, Carla Ribeiro und Mariana Medina-Sánchez

Medical Clinic I, University Hospital, Technische Universität Dresden, Fetscherstraße 74, 01307, Dresden, Germany

Maren Goeckenjan & Martin Bornhäuser

Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT/UCC), Dresden, Deutschland

Martin Bornhäuser

Lehrstuhl für Mikro- und Nanosysteme, Center for Molecular Bioengineering (B CUBE), Technische Universität Dresden, 01062, Dresden, Deutschland

Mariana Medina-Sanchez

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MM-S. hat den Artikel konzipiert und alle Autoren haben ihn geschrieben, mit besonderem Schwerpunkt auf Biomaterial (SRG und MM-S.), Technik (RN und MM-S.) und medizinischer Übersetzung der medizinischen Mikroroboter in der assistierten Reproduktion (MG, MB, CR- und MM-S-Aspekte. Alle Autoren diskutierten die Arbeit und trugen zur endgültigen Bearbeitung des Papiers bei.

Korrespondenz mit Mariana Medina-Sánchez.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Nature Communications dankt Deepak Modi und den anderen, anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht durch gesetzliche Vorschriften zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nachdrucke und Genehmigungen

Nauber, R., Goudu, SR, Goeckenjan, M. et al. Medizinische Mikroroboter in der Reproduktionsmedizin vom Labor bis zur Klinik. Nat Commun 14, 728 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-36215-7

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Eingegangen: 27. November 2021

Angenommen: 20. Januar 2023

Veröffentlicht: 09. Februar 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-023-36215-7

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